En las vacas el CL se desarrolla a partir de las células de la teca y de la granulosa, ambos componentes del folículo ovulatorio que alojan al ovocito. A partir de estas estructuras se forman células pequeñas y grandes para formar el CL que produce la hormona progesterona (P4), pero en hembras no gestantes sufre regresión al finalizar el ciclo estral (Niswender et al., 1985). (Cortés-Vidauri et al., 2018). La progesterona ejerce una retroalimentación negativa sobre el hipotálamo e hipófisis para reducir la secreción de las gonadotropinas (hormonas FSH y LH), e impedir se presenten ovulaciones subsecuentes (Stevenson y Britt, 1972; Ireland y Roche, 1982; Wiltbank et al., 2002); y no se descarta la posible participación de otros factores (Gosselin et al., 2000).

La regresión del cuerpo lúteo disminuye la secreción de progesterona a niveles previos a la formación del CL. La vaca presenta otro celo con ovulación y una nueva oportunidad para aparearse y concebir (Hansel et al., 1973; Juengel et al., 1993; Miyamoto et al., 2009). La prostaglandina F2α (PGF2α) producida en el endometrio uterino realiza la regresión del CL al disminuir el flujo sanguíneo hacia el ovario, disminuye la adenosin monofosfato cíclico (AMPc), conocida como el segundo mensajero y la acción esteroidogénica; causa una disminución en el número de receptores hormonales para la hormona luteinizante así como la presencia y acción del óxido nítrico. En la actualidad existe información relacionada con la regresión del CL generada por distintos grupos de investigadores, pero se encuentra dispersa. Por lo tanto, la presente revisión bibliográfica tiene como propósito analizar y discutir, en forma sucinta, la función del CL, así como la participación de la PGF2α en su regresión funcional y estructural.

El cuerpo lúteo (CL) es una glándula transitoria productora de progesterona, en la vaca se forma a partir de las células formadoras del folículo ovulatorio (la teca y granulosa). Esta hormona regula la duración del ciclo estral y suprime la ovulación, con lo cual se reduce la función cíclica (Rodgers et al., 1988). Pero en las hembras preñadas mantiene la gestación, proporcionando al embrión las condiciones uterinas adecuadas para su desarrollo y el de la glándula mamaria (Niswender et al., 2000).

El CL se compone de células parénquimales esteroidogénicas, secretoras de progesterona y células no parenquimales; células vasculares endoteliales, fibroblastos linfocitos y macrófagos (O’Shea et al., 1989; Lei et al., 1991; Reynolds y Redmer, 1999). La mayoría de las células esteroidogénicas se localizan adyacentes a los capilares (Zheng et al., 1993). La angiogénesis se compone de vasculatura sanguínea condensada y se desarrolla bajo la influencia de factores angiogénicos, estimulados por el factor vascular de crecimiento endotelial A y el factor de crecimiento fibroblástico básico, entre otros (Connolly, 1991; Ferrara y Davis-Smyth, 1997; Reynolds y Redmer, 1999; Berisha y Schams, 2005). Estos factores y sus receptores presentan elevada expresión génica durante el desarrollo del CL, pero se reduce en la parte media de la fase lútea (Berisha et al., 2000; 2008). En el CL existen 2 tipos celulares: 1) células lúteas grandes (CLG), originadas a partir de las células de la granulosa del folículo ovárico), y 2) células lúteas pequeñas (CLP), originadas a partir de las células de la teca interna del folículo ovárico que ovula después del estro y forma una estructura de transición llamada cuerpo hemorrágico (CH). Posteriormente se forma el cuerpo lúteo con ambos tipos celulares, que sintetizan progesterona (P4); hormona responsable de la gestación.

Las CLG poseen receptores para la hormona FSH y las CLP; poseen receptores para la hormona LH. Por lo tanto, la hormona progesterona (P4) se sintetiza por la influencia de la hormona luteinizante (LH); pero la progesterona se estimula también por su propia secreción de bio-reguladores autócrinos y parácrinos (Skarzynski y Okuda, 1999; Duras et al., 2005). Además, estimula la producción de prostaglandinas (F2α y E2) y oxitocina al inicio del ciclo, pero inhibe la secreción de prostaglandina F2α en la parte media (Sarzynski y Okuda, 1999; Okuda et al., 2004). Por lo tanto, la progesterona intraluteal promueve la supervivencia del CL mediante la estimulación de su propia secreción (Juengel et al., 1993; Rueda et al., 1997a,b; Okuda et al., 2004).

El CL en la vaca, produce factores vasoactivos para regular el flujo sanguíneo, como es la producción de progesterona, óxido nítico (ON) (Skarzynski et al., 2000a, b; Zerani et al., 2007; Kowalczyk-Zieba et al., 2014), endotelina-1 (Girsh et al., 1995; 1996a, b; Miyamoto et al., 1997), angiotensina-II (Hayashi et al., 2000) y prostaglandina F2α (Shemesh y Hansel, 1975a, b; Miyamoto et al., 1993). Pero en el ganado bovino la secreción de progesterona incrementa conforme se presenta la angiogénesis y la proliferación de las células lúteas durante los primeros 6 días después de la ovulación. El incremento puede ir de 1 ng/ml tres días después de la ovulación, a 3 ng/ml a los 6 días postovulación; alcanzando la mayor concentración sanguínea de los 10 a los 14 días. Posteriormente hay reducción de progesterona después del día 16, hasta registrar el nivel que tenía al principio del ciclo causado por la prostaglandina F2α, hormona encargada de su regresión (Skarzynski et al., 2003a; b).

La progesterona (P4) es sintetiza a partir del colesterol, la célula lútea los obtiene de la circulación sanguínea unido a lipoproteínas de baja (LDLP) y alta densidad (HDLP) (Grumer y Carroll, 1988; Carroll et al., 1992). Si es necesario la célula lútea sintetiza colesterol a partir del acetato que se almacena dentro de la célula como ester de colesterol, por la acción de la acil CoA colesterol acil transferasa. La enzima colesterol esterasa neutra transforma el ester de colesterol en colesterol cuando se requiere (Grumer y Carroll, 1988).

Para iniciar la síntesis de esteroides, el colesterol debe penetrar en la mitocondria y transformarse en pregnenolona. En respuesta a un estímulo esteroidogénico, la proteína reguladora aguda de los esteroides (STAR) transporta el colesterol al interior de la mitocondria y la enzima fragmentadora de la cadena lateral del citocromo P450, lo transforma en pregnenolona (Stocco y Ascoli, 1993; Stocco, 1997; 2001). Finalmente, en el retículo endoplásmico liso la pregnenolona se transforma en progesterona bajo, la acción de la enzima 3 β-hidroxi esteroide dehidrogenasa (Holt, 1989; Rabiee et al., 1999; Niswender, 2002).

La progesterona puede promover su propia secreción en la célula lútea o actuar sobre su órgano blanco (Niswender y Nett, 1994; Niswender et al., 1994). La LH incrementa simultáneamente la expresión de los genes codificadores para la síntesis de la proteína StAR y las enzimas fragmentadoras de la cadena lateral P450 y 3β-hidroxi-esteroide deshidrogenasa (Kotwica et al., 2004; Rekawiecki et al., 2005). Otros factores que promueven la síntesis de progesterona a través de enzimas que participan en la síntesis de progesterona, son la propia progesterona, noradrenalina y la prostaglandina E2 (PGE2) (Kotwica et al., 2002; 2004; Rekawiecki et al., 2005; Freitas de Melo y Ungerfeld, 2016; Berisha et al., 2018). La progesterona a su vez, estimula también la secreción lútea de PGE2 (Kotwica et al., 2004) y la noradrenalina la síntesis de oxitocina (Bogacki y Kotwica, 1999).

La P4 ejerce una retroalimentación negativa sobre la síntesis de GnRH producido por las neuronas hipotalámicas; por lo anterior, GnRH, FSH y LH son suprimidas. La P4 reduce la cantidad de receptores de GnRH para la hipófisis anterior (adenohipófisis). Por otro lado, la P4 ejerce una influencia positiva sobre el endometrio uterino y favorece la secreción de materiales hacia el lumen uterino; aunque también inhibe al miometrio, reduce las contracciones y la tonicidad; Incluso la P4 promueve el desarrollo alveolar en la glándula mamaria durante la gestación.

Durante la regresión del CL, es muy importante que el ovario mantenga su mismo tamaño y desaparezcan las células lúteas. La prostaglandina F2α endógena promueve la regresión del cuerpo lúteo (luteólisis) al final del ciclo estral (Niswender et al., 1976; McCracken et al., 1981; Lindell et al., 1982; Acosta et al., 2002). El proceso inicia del día 17 al 19 del ciclo (McCracken et al., 1999). La secreción de progesterona se reduce hasta niveles basales, desaparece la retroalimentación negativa sobre el eje hipotálamo- hipófisis; en consecuencia inicia otro ciclo estral, la vaca presenta una nueva oportunidad para concebir.

La prostaglandina F2α se produce en el endometrio uterino, debido a la interacción estradiol-oxitocina (Hansel et al., 1975; Ham et al., 1975; Hansel y Blair, 1996; Burns et al., 1997). El estradiol aumenta la secreción de prostaglandina F2α y estimula la síntesis de receptores para la oxitocina en el endometrio; la oxitocina actúa sobre el endometrio uterino, estimulando la secreción de prostaglandina F2α en forma pulsátil. La prostaglandina F2α de origen uterino estimula la secreción de la F2α en las células lúteas, en un proceso de auto-amplificación para completar la luteólisis (Kumagai et al., 2014).

La acción de la prostaglandina F2α sobre el cuerpo lúteo es tanto funcional como estructural; en ambas participan las especies reactivas de oxígeno (ROS), que incluyen al óxido nítrico (NO), superóxido y el hiperóxido anión del metabolismo del O2 (Juengel et al., 1993; Pate, 1994; Rueda et al., 1997a, b; Meidan et al., 1999). Las especies reactivas son compuestos con una molécula de oxígeno, portando un electrón sin aparear (Aruoma, 1999; Aruoma et al., 1999; Young and Woodside, 2001). Entidades químicas inestables, reactivas y vida efímera, con capacidad para combinarse con la mayoría de las moléculas que forman parte de la estructura celular; carbohidratos, lípidos, proteínas y ácidos nucleicos (Attaran et al., 2000; Szczpanska et al., 2003; Van Langendonckt et al., 2002).

La PGF estimula la síntesis de ON en las células endoteliales del CL, estimulando la producción intraluteal de PGF (Acosta et al., 2009; Lee et al., 2009; Lao et al., 2009; Lee et al, 2009; Skarzynski et al., 2003a; b; Lee et al., 2010). La PGF2α se une a sus receptores en la membrana plasmática de las células lúteas, la formación del complejo PGF2α y receptor; abren los canales de Ca++, permitiendo su entrada al espacio intracelular, iniciando los procesos de apoptosis en células lúteas. El CL es un órgano vascularizado con células endoteliales abundantes que producen óxido nítrico (ON), inhibiendo la síntesis y secreción de progesterona (Lei et al., 1991; Lao et al., 2009; Lee et al., 2009) (Korzekwa et al., 2004, 2006; 2007; 2014; Skarzynski y Okuda, 2000); así como la apoptosis de las células lúteas (Korzekwa et al., 2006; 2014).

La unión del complejo prostaglandina F2α- receptor estimula la síntesis de la protein- cinasa tipo C (PK-C), que inhibe de manera suimultánea la síntesis de P4. Funcionalmente el cuerpo lúteo reduce la secreción de progesterona, en su estructura se genera la degradación del tejido lúteo, apoptosis y necrosis; hasta que disminuye su volumen y desaparece (Niswender et al., 1976; McCracken et al., 1999; Acosta et al., 2002; Stocco et al., 2007). La luteólisis funcional se realiza 12 h después de la inyección de PGF2α, y 12 h posteriores se lleva a cabo la luteolisis estructural (Neuvias et al., 2004a;b; Mishra et al., 2018).

El ON impide la síntesis y secreción de progesterona por medio de la inhibición de la expresión de la proteína StAR, así como las enzimas fragmentadoras de la cadena lateral citocromo P450scc y 3-βHSD (Sessa et al., 1994; Sawada y Carlson, 1996; Skarzynski y Okuda, 2000; Korzekwa et al., 2004, 2006; 2007; 2014; Girsh et al., 1995; 1996a,b; Skarzynski et al., 2003a;b; Rekawiecki et al., 2005). En consecuencia, el colesterol no puede ingresar a la mitocondria y el colesterol disponible dentro de ella no se transformará en pregnenolona, y no se convertirá en progesterona. El nivel de la progesterona disminuye a una concentración basal y se retirará la retroalimentación negativa sobre el eje hipotálamo-hipófisis, se presentaré otro celo y una nueva oportunidad para empadrarse y concebir.

La regresión estructural del CL se realiza por apoptosis y necrosis fisiológica de las células lúteas esteroidogénicas (Juengel et al., 1993; Rueda et al., 1995, 1997a;b; Tilly, 1996; Korzekwa et al., 2006; Park et al., 2017).

Apoptosis

Apoptosis es la muerte celular programada en un modelo fisiológico, donde la célula diseña y ejecuta su propia muerte. Se efectúa a través de colapso celular codificado genéticamente con encogimiento celular; desintegración de proteínas, condensación de la cromatina y degradación del ADN; además de la fragmentación celular y formación de cuerpos apoptóticos. Finalmente, las células vecinas como los fibroblastos o células epiteliales, fagocitan los cuerpos apoptóticos sin desencadenar una reacción inflamatoria (Compton, 1992).

La apoptosis se realiza por medio de las caspasas (Clarke, 1990; Clark y Lampert 1990; Tilly, 1996; Carambula et al., 2002); las cuales se han considerado como sus ejecutoras que participan como iniciadoras y ejecutoras del proceso (Cohen, 1997). La lutéolisis se lleva a cabo en las células lúteas esteroidogénicas (SLC) y en las células lúteas endoteliales (LEC) (Juengel et al., 1993; Rueda et al., 1995; 1997a,b). Su actividad la llevan a cabo principalmente a través de una vía extrínseca, por un dominio de muerte o receptor, y por vía intrínseca de tipo mitocondrial.

Vía Extrínseca

La vía extrínseca se ejecuta por gran variedad de factores involucrados en la apoptosis (Friedman et al., 2000; Petroff et al., 2001; Taniguchi et al., 2002; Okuda et al., 2004; Korzekwa et al., 2006; Hojo et al., 2010; 2016) como el factor de necrosis tumoral α (TNF), interferón-γ (IFNG), ligando de FAS (FASL) y óxido nítrico (NO) (Friedman et al., 2000; Petroff et al., 2001; Nakamura y Sakamoto, 2001; Taniguchi et al., 2002; Korzekwa et al., 2006; Hojo et al., 2010; 2016). Estos factores también se han encontrado que participan en la regresión vascular del CL; por ejemplo, el receptor TNF tipo 1(TNFR1); así como la proteína relacionada llamada Fas (CD95) y su ligando (Fas ligando); disponen de dominios de muerte intracelulares que reclutan proteínas adaptadoras como el dominio de muerte asociado al receptor TNF (TRADD) y al dominio de muerte asociado a Fas (FADD); además, a cisteína-proteasas como las caspasas. La unión del ligando de muerte con su receptor correspondiente conlleva a la formación de un sitio de unión para la proteína adaptadora, como consecuencia se forma un complejo ligando-receptor- adaptador conocido como DISC (complejo de señalización que induce la muerte). Este ensambla y activa la pro-caspasa 8, con la subsiguiente constitución de caspasa-8, forma activa de la enzima que constituirá la caspasa iniciadora y estableciendo la cascada de caspasas. En el CL de la vaca se localiza el TNF (Sakumoto et al., 2011), e induce el interferón-γ y Fas en el proceso de apoptosis, mediante el incremento de la activación de caspasa-3 (Taniguchi et al., 2002); que es finalmente la molécula efectora (Nagata, 1997; Muzio et al., 1998).

Vía Extrínseca

La vía intrínseca se inicia dentro de la célula por medio de estímulos internos como hipoxia; durante la apoptosis a nivel mitocondria se activa la caspasa, lo que estimula la unión de caspasa pro-apoptosis con la mitocondria, e inhibe la asociación de anti- apoptosis Bcl-2. Esto conduce a la filtración de citocromo-c de la mitocondria hacia el citosol, el cual promueve la formación de apoptosoma y desencadena la activación del efector Caspasa (Scaffidi et al., 1998). En la familia Bcl se encuentran dos grupos; proteínas pro-apoptóticas, como Bax y anti-apoptóticas, como Bcl-2. Su función como se anotó, se relaciona con la liberación de citocromo-c, para la formación de apoptosoma, y activar la caspasa. Las pro- y las anti-apoptóticas liberan y frenan la liberación de citocromo-c de la mitocondria hacia el citoplasma, respectivamente. Con base en lo anterior, la activación de la ruta mortal involucra la liberación de citocromo-c dentro del citosol, que a su vez promueve la formación del apoptosoma y activación del efector caspasa-3, con la subsiguiente fragmentación del ADN (Thorneberry y Lazebnik, 1998), en el paso final de la apoptosis (Scaffidi et al., 1998).

La participación de ON se realiza a través de la estimulación de la expresión propoptotica de Bax, sin efecto en la expresión de ARNm de Fas y Bcl-2 (Korzekwa et al., 2006). En consecuencia, disminuye la proporción de Bcl-2 a bax, proporción ARNm Bcl-2 y ARNm Bax en el CL del bovino, disminuye en la luteólisis; además, en estas células in vitro el ON estimula la expresión y la actividad de la caspasa-3 (Skarzynski et al., 2005; Korzekwa et al., 2006). También el ON incrementa la producción de PGF2α intraluteal y reduce la expresión de ARNm superóxido dismutasa (SOD) y su proteína en cultivo de 24 horas de LECs bovinas (Lee et al., 2010). El incremento de la PGF intraluteal constituye un sistema de amplificación, donde un pequeño estímulo desencadena una serie de reacciones que aumentan la respuesta celular; de esta manera aumenta su función, y la reducción de SOD para incrementar el súper óxido intraluteal. La reducción de SOD a las 24 h podría incrementar la acumulación intraluteal de SO para la promoción de la luteólisis estructural (Nakamura y Sakumoto, 2001; Buttke y Sandstrom, 1994; Rothstein et al., 1994; Suhara et al., 1998). El SOD cataliza la dismutación de superóxido a H2O2 y oxígeno, y como consecuencia mantiene bajo el nivel de superóxido (Fridovich, 1995).

Necroptosis

La apoptosis se puede realizar por un mecanismo independiente a las caspasas, como una ruta alterna para la muerte celular o necroptosis y se lleva a cabo por los receptores que interactúan con la proteína quinasa (RIPK) como el 1 (RIPK1) y 3 (RIPK3) (Festjens et al., 2007; Hitomi et al., 2008; Degterev et al., 2008; Degterev et al., 2008; Declercq et al., 2009; Cho et al., 2009; He et al., 2009; Zhang et al., 2009; Christofferson y Yuan, 2010; Vandenabeele et al., 2010). El RIPK1 se une a la membrana de TNFR1 y FAS; receptores del ligando inductores de apoptosis TNF1 (TRAILR1) y 2 (TRAILR2), para desencadenar la ruta necroptótica de los miembros de la súper familia de receptores TNF (Holler et al., 2000). El RIPK3 es un modulador necesario para la necroptosis, pero particularmente el TNFR1 y FAS. (Taniguchi et al., 2002; Cho et al., 2009; He et al., 2009; Zhang et al., 2009; Vanlangerakker et al., 2012). (Zhang et al., 2009; Vanlangerakker et al., 2012; Moujalled et al., 2013). Las RIPKs dependientes de necroptosis participan en la luteólisis estructural bovina (Christofferson y Yuan, 2010; Vandenabeele et al., 2010).

La prostaglandina F2α participa en la vasodilatación y en la vasoconstricción del CL (Wiltbank et al., 1995; Díaz et al., 2002); en la luteólisis espontánea y aplicación de prostaglandina F2α exógena continúa un incremento del flujo sanguíneo en la periferia del cuerpo lúteo (Acosta et al., 2002; Miyamoto et al., 2005; Ginther et al., 2007; Miyamoto y Shirasuna, 2009; Shirasuna et al., 2012). Esto se debe al ON que tiene capacidad vasodilatadora e inhibe directamente la secreción de la progesterona, induciendo la apoptosis de las células lúteas (Skarzynski et al., 2003a, b; Shirasuna et al., 2008a, b,c; Shirasuna et al., 2012). El efecto de la prostaglandina sobre la secreción de ON y el incremento agudo del flujo sanguíneo en la periferia del cuerpo lúteo se ha considerado el primer indicador fisiológico de la luteólisis (Shirasuna et al., 2008a,b,c; 2010; 2012). La influencia de la prostaglandina F2α sobre el óxido nítrico se ha comprobado mediante su efecto sobre productos intermedios.

La aplicación de prostaglandina F2α estimula la expresión endotelial del óxido nítrico sintasa (enzima encargada de transformar la L-arginina en óxido nítrico) en el cuerpo lúteo, 30 minutos después de su aplicación, con el correspondiente incremento de flujo sanguíneo luteal (Shirasuma et al., 2008a,b,c). Por otro lado, el efecto del óxido nítrico sobre el flujo sanguíneo se ha demostrado por medio de su promoción e inhibición. El abastecedor de óxido nítrico (S-nitroso-N-acetyl-D,L-pellicilamine) en el cuerpo lúteo, induce incremento agudo del flujo sanguíneo y acorta el ciclo estral. Además, la inyección del inhibidor de óxido nítrico sintasa (L-NG-nitroarginine methyl ester) dentro del cuerpo lúteo suprime completamente el incremento agudo del flujo sanguíneo provocado por la prostaglandina F2α, y retarda el inicio de la luteólisis (Shirasuma et al., 2008b).

La prostaglandina F2α, después de su efecto vasodilatador, limita el suministro de oxígeno y nutrientes al cuerpo lúteo para culminar la luteólisis por medio de inhibición de angiogénesis, angiolisis y vasoconstricción (Guilbault et al., 1984; Acosta et al., 2002). Treinta minutos posteriores a la inyección de prostaglandina F2α en la parte media del ciclo; se ha observado regulación a la baja de la expresión del ARNm del factor vascular de crecimiento endotelial y del factor de crecimiento trofoblástico básico; así como la expresión proteica del factor vascular de crecimiento endotelial A (Berisha et al., 2008; Shirasuna et al., 2010). Con esto la prostaglandina F2α inhibe el desarrollo de los vasos sanguíneos delgados y posteriormente los gruesos (Hojo et al., 2009).

La prostaglandina F2α estimula la biosíntesis de endotelina-1 (EDN1) y la expresión de su ARNm; así como angiotensina II (Ang II) y la expresión de la enzima convertidora- angiotensina, tanto in vivo como in vitro (Girsh et al., 1996b; Miyamoto et al., 1997; Hayashi y Miyamoto, 1999). Estos son potentes vasoconstrictores que operan en respuesta a la prostaglandina F2α para reducir el suministro sanguíneo, y por consiguiente disminuir la disponibilidad de oxígeno y nutrientes al cuerpo lúteo durante la luteólisis (Girsh et al., 1996a; Miyamoto et al., 1997; Hayashi y Miyamoto, 1999). EDN1 y Ang II también se han encontrado que inhiben la secreción de progesterona en el cuerpo lúteo in vitro (Stirling et al., 1990; Girsh et al., 1996a; Miyamoto et al., 1997), lo cual los ubica como factores que participan en la luteólisis funcional.

Las concentraciones circulantes de progesterona están determinadas por un balance entre la producción primaria de P4, por parte del CL; y el metabolismo de la P4, por parte del hígado. El volumen del tejido lúteo, el número y funcionalidad de las células lúteas grandes son los principales factores que determinan la producción de la hormona progesterona (Gregson et al., 2016). La tasa metabólica de la P4 generalmente está determinada por el flujo sanguíneo hepático y puede ser muy importante, especialmente en vacas lecheras, para determinar las concentraciones circulantes de progesterona (P4).

Al realizar la inseminación artificial a tiempo fijo (IATF), se ha logrado incrementar las concentraciones de P4, al incrementar el número de CL´s, inducir la aparición de un CL accesorio, ó al suplementar fuentes exógenas de la hormona P4. Controlar la dieta también puede modificar las concentraciones de P4; sin embargo aún no se cuenta con estrategias prácticas que permitan alterar a la P4 en la dieta a nivel de campo y de manera práctica. Al elevar la P4 antes de la inseminación artificial a tiempo fijo (IATF), generalmente se reducen las ovulaciones dobles y se incrementa la fertilidad de la inseminación a tiempo fijo. Al elevar la P4 al momento de la IA, genera incrementos ligeros de la P4 circulante, posiblemente debido a una regresión lútea inadecuada que pudiera comprometer la fertilidad en respuesta a la IA. Al elevar la P4 después de la IA, los niveles circulantes de P4 son críticos para el crecimiento embrionario y el establecimiento y mantenimiento de la gestación. Varios estudios han intentado incrementar la fertilidad aumentando los niveles circulantes de P4 después de la IATF. Existe un meta-análisis que indica un ligero incremento de la fertilidad (3 a 3.5%), principalmente en vacas de primer parto (Wiltbank et al., 2014). La investigación a futuro deberá centrarse en manipular la P4 en la vaca para garantizar un mayor éxito en la función reproductiva.

El cuerpo lúteo ovárico es una glándula de vida efímera que produce la hormona progesterona. La progesterona ejerce retroalimentación negativa sobre el hipotálamo e hipófisis para reducir la secreción de gonadotropinas para evitar ovulaciones. En las vacas que no conciben la PGF2α, realiza su regresión con lo que se reduce la secreción de progesterona a niveles que se registraban antes de su formación. La regresión del cuerpo lúteo es funcional y estructural. En la regresión funcional se impide la síntesis y secreción de progesterona, pero la regresión estructural se realiza por medio de apoptosis y necroptosis de las células lúteas esteroidogénicas. La PGF2α participa en la irrigación del cuerpo lúteo aportando nutrientes.

Por lo tanto, en futuras investigaciones se debe concentrar la manipulación de prostaglandinas circulantes para garantizar un mayor éxito reproductivo, principalmente cuando se aplican programas de inseminación a tiempo fijo o predeterminado en hembras bovinas.